美国基因与细胞治疗年会亮点一览

美国基因与细胞治疗年会（ASGCT）本周在华盛顿特区举行，有数百篇摘要和演讲。以下是一些亮点。

患有X连锁MTM的儿童在基因治疗后自行呼吸

Audentes Therapeutics和其他几个合作机构的研究人员介绍了X连锁肌小管性肌病（XLMTM）基因治疗的I / II期临床试验数据。XLMTM是一种罕见的单基因疾病，其特征为极端肌肉无力，呼吸衰竭和早期死亡，大约50%的患者会在18个月大之前离世。该病由MTM1基因突变引起，MTM1基因编码肌管蛋白（myotubularin）。肌管蛋白在骨骼肌细胞的发育和功能方面起着重要作用。

在接受基因治疗的九个男孩中，所有人都改善了肌肉功能，大多数人可以独立坐着，而且现在有四个人可以不需要呼吸机而自行呼吸。

该基因疗法是AT132，由含有MTM1基因功能性拷贝的AAV8载体组成，它将MTM1基因的功能性拷贝递送给骨骼肌细胞。此前，美国FDA已授予候选药物AT132再生医学先进疗法(RMAT)资格。

MaxCyte公布了CARMA试验的数据

MaxCyte公布了其CARMA试验候选药物MCY-M11的数据。MCY-M11是一种间皮素靶向CAR疗法，正在国家癌症研究所（NCI）和华盛顿大学进行表达间皮素的实体瘤的I期临床试验。

这是一种基于mRNA的非病毒技术开发的治疗实体瘤的CAR细胞疗法。利用mRNA来设计外周血单核细胞(PBMCs，巨噬细胞的前身)，使其表达针对癌细胞的CAR。区别于传统的CAR疗法，这种CAR疗法提供瞬时表达，无需病毒载体或细胞扩增，能够快速制造并及时回输到患者体内。

MaxCyte首席医疗官Claudio Dansky Ullmann表示，“我们第一次CARMA临床试验的进展，一直显示我们快速制造过程的可行性，对MaxCyte和我们的技术应用具有重要意义。”

Moderna公布了7个基于mRNA的疗法的研究以及5个口头汇报

Moderna在会议上对它们的多个研究进行了汇报。这些数据包括与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院合作的鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（OTC）的临床前研究，还有与宾夕法尼亚大学合作的枫糖尿病（MSUD）的研究，与加州大学洛杉矶分校外科和分子医学药理学系合作的精氨酸酶-1（ARG1）缺乏症的研究，与西雅图儿童研究所合作的因子VIII缺乏症（血友病A）的研究。

宾夕法尼亚大学基因治疗项目主任James M. Wilson表示，“mRNA药物有治疗多种代谢性疾病的潜能，并且可能为满足条件的患者提供优于传统基因和酶替代疗法的优势。这包括开发可控的、剂量依赖性的、短暂疗法的潜力，这些疗法可能使患有这些疾病的婴儿和儿童以及无法通过当前基于病毒的疗法进行治疗的成人患者受益。”

Translate Bio公布了针对代谢紊乱的mRNA疗法

Translate Bio 介绍了利用脂质纳米粒子（LNP）递送信使RNA疗法（MRT）治疗代谢性疾病。该报告总结了三种代谢紊乱小鼠模型的研究数据，包括鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏症、精氨酸琥珀酸合成酶（ASS1）缺乏症（瓜氨酸血症）和甲基丙二酸血症（MMA）。

Translate Bio的研究和工艺开发高级副总裁Frank DeRosa表示，“我们开发了mRNA治疗（MRT）平台来递送编码代谢紊乱中缺失酶的mRNA。这些数据证实了使用我们专有的肝脏递送技术治疗不同遗传疾病的MRT平台的广泛适用性。”

针对B细胞ALL的CAR-T疗法的抗性研究

在基因和细胞治疗（ASGCT）年会上，公开了一项PLAT-02试验的研究。参加I期PLAT-02试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02028455）的患者亚组具有反应的预后标志物（即长期B细胞发育不良和骨髓中大于15％的CD19阳性细胞），但没有反应。

为了确定新的可能的耐药机制，研究人员对来自9名CD19阳性B细胞ALL患者的肿瘤样本进行了基因组和表观遗传学分析。其中4名患者对CAR-T没有反应，被认为是功能失调的反应者，5名患者对CAR-T有反应并作为对照。

利用RNA测序，研究人员在功能失调的应答者中发现了上调的转录因子，特别是在Jund / JUN通路上。基因集富集分析揭示了应答者中正常免疫特征的富集。在功能失调的反应者中发现了驱动表观遗传重塑的融合基因（即CREBBP）的存在，并且功能失调的反应者具有超过10，000个独特的开放染色质结构域，而应答者仅有几百个。

Orentas博士说，鉴于反应者中富集正常免疫特征的发现，或许CAR-T活性需要“更正常”的骨髓，以支持完全根除该疾病的功能性CAR-T反应。(生物谷世联博研Bioexcellence）

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